【神経科学トピックス】
ドーパミン報酬作用の基盤となるスパイン形態可塑性の時間特性

【神経科学トピックス】

ドーパミン報酬作用の基盤となるスパイン形態可塑性の時間特性

東京大学 大学院医学系研究科
疾患生命工学センター 構造生理学部門
特任助教  柳下 祥

 100年以上前にソーンダイクやパブロフにより報告された条件付け学習では、手がかり刺激に対してどのようなタイミングで報酬が与えられるかが学習成立の要件です。この時、報酬がドーパミン神経の一過性発火を引き起こすことから、ドーパミン神経が報酬の情報をコードしていると考えられています。しかし、このドーパミンシグナルがどのようなタイミングで与えられることが、学習の基盤となるシナプス可塑性を制御しているかは長年不明のままでした。
 我々は、ドーパミンシグナルのタイミングとシナプス可塑性の関係を明らかにするために、マウス側坐核のドーパミンD1受容体発現中型有棘細胞において、2光子グルタミン酸刺激によって単一スパインの可塑性を誘発すると同時に、光遺伝学によりドーパミン神経の活動を任意のタイミングで制御する実験系を立ち上げました(図A左)。この系でグルタミン酸と細胞発火によるスパイクタイミング依存的可塑性(STDP)刺激を単一スパインに与えることでシナプス可塑性(ヘッブ的可塑性)を誘発し、これに対するドーパミン一過性発火の作用を調べました。その結果、STDP刺激を与えた直後から2秒間の狭い時間枠でドーパミンが与えられた時にのみシナプス可塑性(スパイン頭部増大とそれに伴う長期増強)がみられました(図A右)。この時間枠は、ドーパミン神経の電気自己刺激による条件付け学習において、学習が成立する報酬時間枠とほぼ一致していました。
 さらにこの狭い時間枠を作る分子基盤を調査しました。ドーパミンはD1受容体発現中型有棘細胞内でcAMPを介してプロテインキナーゼA(PKA)を活性化させます。この様子をPKA活性を検出する蛍光プローブを用いて樹状突起・スパインにおいて観察しました。結果、神経細胞が発火した後に可塑性修飾と同じ2秒間の狭い時間枠でドーパミンが与えられた時にのみPKAが活性化されることがわかりました。また、この時間枠の形成には細い樹状突起におけるcAMPの産生と分解の調節が関わっていました。そしてPKAが活性化されると下流のシグナル伝達経路を介してカルモジュリンキナーゼII(CaMKII)を脱抑制することにより、ドーパミンが可塑性の調節をしていることを明らかにしました(図B)。このように単一スパインの可塑性が狭い時間枠の中でドーパミンにより増強される強化的可塑性が、ドーパミンの持つ報酬作用の神経基盤であると考えられます。これまで、スパインは形態的特徴から可塑性のシナプス空間特異性のためにあると考えられて来ましたが、実はタイマー機能も持ち、条件付け学習の時間特異性も作っている事が明らかになりました。この研究により依存症や強迫性障害などの精神疾患を理解するための新たな手がかりを得ることができました。

A critical time window for dopamine actions on the structural plasticity of dendritic spines.
Yagishita S, Hayashi-Takagi A, Ellis-Davies GC, Urakubo H, Ishii S, Kasai H.
Science, 345:1616-20, 2014

<図の説明>
A. ドーパミンがスパイン形態可塑性を増強する時間枠。D1受容体発現中型有棘細胞から全細胞記録を行い、2光子刺激によりグルタミン酸を、光遺伝学によりドーパミンを独立に制御できるようにした。この状態で様々な時間枠でドーパミン刺激を与えるとグルタミン酸刺激の0.3-2秒後にドーパミンを与えるとスパイン頭部増大が見られた。
B. ドーパミン作用の時間枠を作る分子シグナル路。細胞が発火した直後にドーパミンが与えられるとPKAの活性が細胞全体で上昇する。このPKAはグルタミン酸入力があったシナプスにおいてのみCaMKII活性を脱抑制し、刺激スパイン特異的に頭部増大を起こす。

<研究者の声>
海馬で研究が進んでいたスパイン形態可塑性を側坐核でも調べてみようと研究を始めました。グルタミン酸刺激をいくら与えても微弱な変化しかなく困っていたところ、ドーパミンをかけたら簡単に可塑性が生じほっとするとともに、実験の面白さを知りました。その後、光遺伝学やFRET、AAV等の技術を組み合わせることで樹状突起・スパインにおける意外なドーパミン作用の時間枠とその分子機構が明らかになりました。ご指導頂いた河西春郎教授、お世話になったラボの皆様にはこの場をお借りして感謝申し上げます。

<略歴>
2008年 東京大学医学部卒業、初期臨床研修を経て2010年より東京大学大学院医学系研究科機能生物学専攻(構造生理学部門)入学、2011年日本学術振興会特別研究員(DC1)、2013年 大学院を退学し、東京大学大学院医学系研究科構造生理学部門 特任助教。